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第四章 免疫病理
免疫反应是机体在进化过程中所获得的“识别自身、排斥异己”的一种重要生理功能，在正常情况下，免疫系统通过细胞和（或）体液免疫机制以抵抗外界入侵的病原生物；维持自身生理平衡；以及消除突变细胞，起到保持机体的作用。但免疫反应异常，无论是反应过高（变态反应）或过低（免疫缺陷）均能引起组织损害，导致疾病，迄今公认为的免疫性疾病已不数十种，本章于介绍免疫损伤基本病变的基础上，重点途述移植排斥反应以及常见的几种自身免疫性疾病和免疫缺陷病。第一节 组织损伤的免疫机制由内源性或外源性抗原所致的细胞或体液介导的免疫应答导致的组织损伤称免疫损伤（immune injury）通常称之为变态反应（allergic reaction）或超敏反应( hypersensitivity reaction)。引起免疫性损伤的抗原可以是内源的或外源的，同种的或自体的，其中来自外环境的外源性抗原所致的过敏反应有些是可以预防的，如接触毒葛所致的接触性皮炎，接触花粉所致的枯草热等，均可通过避免接触抗原加以预防。部分同种抗原所致的过敏反应如输血反应，通过受、供血液的交叉配型亦可以避免。变态反应按免疫机制的不同可分为四类，即ⅰ、ⅱ、ⅲ、ⅳ型。一、ⅰ型变态反应ⅰ型变态反应又称过敏反应（anaphylaxis），因反应迅速，故又有速发型超敏反应（immediate hypersensitivity）之称。本型变态反应是通过抗原（致敏原）进入机体后与附着在肥大细胞和嗜碱性粒细胞上的ige分子结合，并触发该细胞释放生物活性物质，引起平滑肌收缩、血管通透性增加、浆液分泌增加等临床表现和病理变化。致敏原的种类繁多，常见的有①异种蛋白质：如异种动物血清、蜂毒、昆虫毒液、疫苗、寄生虫、食物、花粉、胰岛素等；②药物：如各种抗生素、有机碘、汞剂等。发病机制ⅰ型变态反应在人类乃由ige抗体所介导。致敏原刺激扁桃体、肠的集合淋巴结或呼吸道粘膜中的淋巴细胞、巨噬细胞、在th细胞的协同作用下，产生ige（在一般情况下，这一过程受ts细胞的抑制）。ige的fc片段与肥大细胞嗜碱性粒细胞的fc受体相结合，造成了致敏状态。当机体再次接触相同的致敏原时,它们与附着于肥大细胞上之ige相结合。多价抗原与二个以上领近的ige 分子发生交联，激发了二个平行但又独立的过程，其一是肥大细胞的脱颗粒和颗粒中介质（原发性介质）的释放；另一是细胞膜中原位介质合成和释放（图4－1）。2．继发性介质由激活的肥大细胞所产生，主要通过磷脂酶a2的激活，作用於膜磷脂而产生花生四烯酸，进而通过5－脂氧化酶和环氧化酶途径分别产生白细胞三烯（leucotrienes,lt）和前列腺素（prostaglandins,pg）：①白细胞三烯是最强烈的血管活性和致痉物质，其效应较组胺高数千倍，而ltb4对中性、嗜酸性粒细胞及单核细胞有很强的趋化性；②前列腺素d2（pgd2）多产生于人肺肥大细胞，可引起强烈的支气管痉挛和粘液分泌增多；③血小板激活因子(platelet activating factor， paf)可引起血小板聚集和组胺释放，该因子的产生也是磷脂a2激活所致，但并非花生四烯酸的代谢产物。此外肥大细胞尚可分泌多种细胞因子，其中如tnf－α对促进炎细胞浸润亦起重要作用。 ⅰ型变态反应过程无补体参与，在一般情况下不破坏细胞，其致病作用主要是通过上述各生物活性物质引起。本型反应有局部性和全身性两类；：局部性反应常表现为局部组织水肿、嗜酸性粒细胞浸润、粘液分泌增加或支气管平滑肌痉挛等变化，如皮肤荨麻疹（食物过敏），过敏性鼻炎（枯草热）及哮喘等。而全身性过敏反应如抗血清、药物（如青霉素）的过敏性休克，可造成迅速死亡。死亡病例尸检时，可见喉头水肿，两肺出血水肿，有时伴急性肺气肿及右心扩张，血不凝固，其余内脏除淤血外，通常无特征性形态变化。
二、ⅱ型变态反应ⅱ型变态反应又名细胞毒性抗体反应,是由抗体与靶细胞表面的抗原相结合而介导。抗原可以是细胞膜自身成分，也可以是吸附在细胞表面的外源性抗原或半抗原，可通过不同的机制而引起细胞损害。1.补体介导的细胞毒反应（complement mediated cytotoxicity,cmc） 特异性抗体（igm或igg）与细胞表面的抗原相结合，固定并激活补体，直接引起细胞膜的损害与溶解，或通过抗体的fc片段及c3b对巨噬细胞相应受体的亲和结合，由巨噬细胞所介导。此反应常累及血细胞（红细胞、白细胞、血小板）和细胞外组织如肾小球基底膜，引起细胞和组织损害。临床上此类ⅱ型变态反应常见于下列情况：①血型不符的输血反应，这是由于供者红细胞抗原与受者血清中的相应抗体相结合而导致红细胞的溶解；②新生儿溶血性贫血（胎儿有核红细胞增多症）是由于母体（rh阴性）和胎儿（rh阳性）抗原性差异所致，母体产生的抗rh抗体（igg）通过胎盘引起胎儿红细胞破坏，导致溶血；③自身免疫性溶血性贫血、粒细胞减少症、血小板减少性紫癜等疾病，它们是由于不明原因引起自身血细胞抗体形成而导致相应血细胞的破坏；④某些药物反应，药物作为半抗原与血细胞膜结合形成抗原，激发抗体形成，后者针对血细胞－药物复合物（抗原）而引起血细胞的破坏。四、ⅳ型变态反应 ⅳ型变态反应又名迟发型超敏反应，是特异性致敏t细胞所介导，其中包括经典的迟发型超敏反应和细胞介导的细胞毒性反应，两者均系致敏t细胞接触特异性抗原而引起，分别受到mhc－ⅱ类和mhc－ⅰ类抗原的限止。在迟发型超敏反应中，有其他细胞的参与，其中巨噬细胞为主要的效应细胞。在细胞介导的细胞毒性反应中，致敏t细胞本身具有效应功能，可直接攻击靶细胞。ⅳ型变态反应是各种细胞内感染，特别是结核杆菌、病毒、真菌和寄生虫感染所致的免疫反应。其他如化学物质所引起的接触性皮炎及移植排斥也属本型反应。
1．迟发型超敏反应迟发型超敏反应最经典的例子是结核菌素反应。结核菌素是结核菌的蛋白脂多糖成分。对先前已致敏的个体，皮内注射结核菌素，8～12小时后局部出现硬结。一般在1～3天达到高峰。镜下可见表皮和真皮浅部有多量单核细胞的聚集和多少不等的中性粒细胞浸润，血管通透性明显增高，间质中有较多纤维蛋白的沉积。本反应的发生主要由cd4＋t细胞介导，当机体再次接触特异性抗原时，致敏cd4＋细胞受刺激，激活分裂并释放各种生物活性物质，名为淋巴因子（lymphokines），淋巴因子和其他细胞因子（cytokines）一样，通过三种方式产生效应，以促成迟发型超敏反应的发生，即①自分泌（autocrine）机制，cd4＋细胞分泌的白介素2（il－2）作用于cd4＋细胞表面的il－2受体而使cd4＋细胞本身进一步激活、增生并分泌；②旁分泌（paracrine）机制，cd4＋细胞分泌的干扰素（ifn－γ）等作用于邻近的巨噬细胞,将其激活、聚集并分泌单核因子如il－1、pdgf等，导致肉芽肿性炎症的形成和发展；③内分泌（endocrine）机制，使远处或系统细胞产生效应，例如cd4＋细胞等分泌的肿瘤坏死因子（tnf－α）和淋巴毒因子（lymphotoxin）可作用于血管内皮细胞，前者增加其前列环素的分泌，使血管扩张，后者使之表达淋巴细胞粘附分子（elam－1）有利于淋巴、单核细胞粘附并游出。第四节 免疫缺陷病
免疫缺陷病（immunodeficiency diseases）是一组由于免疫系统发育不全或遭受损害所致的免疫功能缺陷引起的疾病。有二种类型：①原发性免疫缺陷病，又称先天性免疫缺陷病，与遗传有关，多发生在婴幼儿。②继发性免疫缺陷病，又称获得性免疫缺陷病，可发生在任何年龄，多因严重感染，尤其是直接侵犯免疫系统的感染、恶性肿瘤、应用免疫抑制剂、放射治疗和化疗等原因引起。免疫缺陷病的临床表现因其性质不同而异，体液免疫缺陷的患者产生抗体的能力低下，因而发生连绵不断的细菌感染。淋巴组织中无生发中心，也无浆细胞存在。血清免疫球蛋白定量测定有助于这类疾病的诊断。细胞免疫缺陷在临床上可表现为严重的病毒、真菌、胞内寄生菌（如结核杆菌等）及某些原虫的感染。患者的淋巴结、脾及扁桃体等淋巴样组织发育不良或萎缩，胸腺依赖区和周围血中淋巴细胞减少，功能下降，迟发性变态反应微弱或缺如。免疫缺陷患者除表现难以控制的感染外，自身免疫病及恶性肿瘤的发病率也明显增高。一、原发性免疫缺陷病原发性免疫缺陷病是一组少见病，与遗传相关，常发生在婴幼儿，出现反复感染，严重威胁生命。因其中有些可能获得有效的治疗，故及时诊断仍很重要。按免疫缺陷性质的不同，可分为体液免疫缺陷为主、细胞免疫缺陷为主以及两者兼有的联合性免疫缺陷三大类。此外，补体缺陷、吞噬细胞缺陷等非特异性免疫缺陷也属于本组。我国各类原发性免疫缺陷病的确切发病率尚不清楚，其相对发病百分率大致为体液免疫缺陷占50％，细胞免疫缺陷10％，联合免疫缺陷30％，吞噬细胞功能缺陷6％，补体缺陷4％。1．体液免疫（b细胞）缺陷为主的疾病表现为免球蛋白的减少或缺乏，包括：（1）原发性丙种球蛋白缺乏症：有两种类型：①bruton型，较常见，为婴儿性联丙种球蛋白缺乏病，与x染色体隐性遗传有关，仅发生于男孩，于出生半年以后开始发病；②常染色体隐性遗传型，男女均可受累，也可见于年人。本病的特点在于：血中b细胞明显减少甚至缺如，血清免疫球蛋白（igm、igg、iga）减少或缺乏，骨髓中前b细胞发育停滞。全身淋巴结、扁桃体等淋巴组织生发中心发育不全或呈原始状态；脾和淋巴结的非胸腺依赖区淋巴细胞稀少；全身各处浆细胞缺如。t细胞系统及细胞免疫反应正常。由于免疫缺陷，患儿常发生反复细菌感染，特别易受流感嗜血杆菌、酿脓链球菌、金黄色葡萄球菌、肺炎球菌等感染，可引起中耳炎、鼻窦炎、支气管炎、肺炎、脑膜炎或败血症而致死。注射丙种球蛋白，能控制感染，但由于无法提高呼吸道等粘膜处的slga，因此鼻部、肺部的感染极易复发。（2）孤立性iga缺乏症：本病是最常见的先天性免疫缺陷病，患者的血清iga和粘膜表面分泌型iga（slga）均缺乏。可以是家族性或获得性，前者通过常染色体隐性或显性遗传。患者多无症状，有些可有反复鼻窦或肺部感染及慢性腹泻、哮喘等表现。自身免疫、过敏性疾病的发病率也较高。血清iga 低下（＜5mg/dl）为确诊本病的重要依据。本病的发病与iga b细胞的分化障碍有关。患者iga b细胞的数量正常，但多数为不成熟表型，在体外仅少数能转化为iga细胞。约有50％的本病患者血清中含iga自身抗体。因此应避免注射含iga的血制品，如错误地给予iga或输血治疗，可引起过敏性休克。第三节 自身免疫性疾病
自身免病（autoimmune diseases）是指机体对自身抗原发生免疫反应而导致自身组织损害所引起的疾病。自从donath 与landsteiner提出此概念以来，许多疾病相继被列为自身免疫性疾病，值得提出的是，自身抗体的存在与自身免疫性疾病并非两个等同的概念，自身抗体可存在于无自身免疫性疾病的正常人特别是老年人，如抗甲状腺球蛋白、甲状腺上皮细胞、胃壁细胞、细胞核dna抗体等。有时，受损或抗原性发生变化的组织可激发自身抗体的产生，如心肌缺血时，坏死的心肌可导致抗心肌自身抗体形成，但此抗本并无致病作用，是一种继发性免疫反应。因此，要确定自身免疫性疾病的存在一般需要根据：①有自身免疫反应的存在，②排除继发性免疫反应之可能，③排除其他病因的存在。一、自身免疫性疾病的发病机制自身免疫病的确切发病机制不明，可能与下列因素有关：1．免疫耐受的丢失 对特异性抗原不产生免疫应答的状态称免疫耐受。通常机体对自身抗原是耐受的，下列情况可导致失耐受：（1）抗原性质变异：机体对于原本耐受的自身抗原,由于物理、化学药物、微生物等因素的是影响而发生变性、降解，暴露了新的抗原决定簇。例如变性的γ－球蛋白因暴露新的抗原决定簇而获得抗原性，从而诱发自身抗体（类风湿因子）。或通过修饰原本耐受抗原的截体部分，从而回避了th细胞的耐受，导致免疫应答。这是由于大部分的自身抗原属于一种半抗原和载体的复合体，其中b细胞识别的是半抗原的决定簇，t细胞识别的是载体的决定簇，引起免疫应答时二种信号缺一不可，而一般机体对自身抗原的耐受性往往只是限于t细胞，如载体的抗原决定簇经过修饰，即可为t细胞识别，而具有对该抗原发生反应潜能的b细胞一旦获得th的信号，就会分化、增殖，产生大量自身抗体。临床病理联系 临床上将aids的病程分为三个阶段：①早期或称急性期，感染病毒3～6周后可出现咽痛、发热、肌肉酸痛等一些非特异性表现。病毒在体内复制，但由于患者尚有较好的免疫反应能力，2～3周后这种急性感染症状可自行缓解；②中期或称慢性期，机体的免疫功能与病毒之间处于相互抗衡阶段，在某些病例此期可长达数年或不再进入末期。此期病毒复制持续于低水平，临床可以无明显症状或出现明显的全身淋巴结肿大，常伴发热、乏力、皮疹等；③后期或称危险期，机体免疫功能全面崩溃，病人持续发热、乏力、消瘦、腹泻，并出现神经系统症状，明显的机会感染及恶性肿瘤，血液化验可见淋巴细胞明显减少（＜30％)，cd4＋细胞减少尤为显著，cd4＋细胞与cd8＋细胞之比可由原来的2下降至0.5以下，细胞免疫反应丧失殆尽。
本病的预后差，死亡率达100％，致病原因虽已清楚，但制备有效的疫苗尚有待时日，其困难在于hiv在不同的患者有惊人的多型性，目前又无理想的治疗药物，因此大力开展预防，对防止aids流行至关重要。图4－15 aids淋巴结淋巴细胞明显减少，无淋巴滤泡及副皮质区之分二、 继发性免疫缺陷病 许多疾病可伴发继发性免疫缺陷病，包括感染（风疹、麻疹、麻风、结核病、巨细胞病毒感染、球孢子菌感染等）、恶性肿瘤（何杰金病、急性及慢性白血病、骨髓瘤等）、自身免疫性疾病（sle、类风湿性关节炎等）、蛋白丧失（肾病综合征、蛋白丧失肠病）、免疫球蛋白合成不足、淋巴细胞丢失（因药物、系统感染等）以及某些其他疾病（如糖尿病、肝硬变、亚急性硬化性全脑炎）和免疫抑制治疗等。继发性免疫缺陷病可以是暂时性的，当原发疾病得到治疗后，免疫缺陷可恢复正常；也可以是持久性的。继发性免疫缺陷常由多因素参与引起，例如癌肿伴发的继发性免疫缺陷病可由于肿瘤、抗癌治疗和营养不良等因素所致。
继发性免疫缺陷病较原发性者更为常见，但无特征性的病理变化。本病的重要性在于机会性感染所引起的严重后果。因此及时的诊断和治疗十分重要。本节着重途述发病率日增而死亡率极高的获得性免疫缺陷综合征（艾滋病）。获得性免疫缺陷综合征（acquired immunodeficiency syndrome,aids）自1981年首先由美国疾病控制中心报道以来，不仅在美国而且在全球日益蔓延。根据1993年8月世界卫生组织的调查估计，目前世界上已有1400万人携带hiv，死亡人数达200万，其中70％是中非和东非人。本病的特点为t细胞免疫缺陷伴机会性感染和（或）继发性肿瘤。临床表现为发热、乏力、体重下降、腹泻、全身淋巴结肿大及神经系统症状。50％患者有肺部机会性卡氏肺孢子虫（pneumocystis carinii）感染，其他机会性病原有曲霉、白色念珠菌、隐球菌，巨细胞病毒（cytomegalovirus）、疱疹病毒（herpes virus ）和弓形虫（toxoplasma）等。此外，约有1/3患者有多发性kaposi肉瘤、淋巴瘤等。病情险恶，死亡率高。流行病学调查发现，本病的发生与以下危险因素有关：①男性同性恋，约占70％；②静脉注射毒品约占17％；③接受血制品而获得感染者约占1％；④双亲都具有上述危险因素的婴儿以及与高危险人有异性性接触者，等等。病因和发病机制本病的病因是人类免疫缺陷病毒（hiv）。许多事实证实该病毒与aids的关系密切，表现为：在患者的淋巴样细胞和体液（精液、唾液及脑脊液）中可分离出hiv；抗hiv抗体几乎在90％的患者中可被检出，与正常人群中1％的检出率相比有显著的差别；此外，与hiv有交叉反应的stlv-ⅲ在猕猴中能引起aids样病。aids病的主要传染途径为：①性交接触感染，最为常见；②应用污染的针头作静脉注射；③输血和血制品的应用；④母体病毒经胎盘感染胎儿或通过哺乳、粘膜接触等方式感染婴儿。hiv选择性地侵犯和破坏th细胞是aids发病的症结所在，由于hiv与th细胞表面的cd4分子高度亲和，因而cd4分子可认为是hiv的受体乃入侵门户。hiv为一种c型逆转录病毒，分核心及包壳二大部分，包壳的糖蛋白gp120和ap41可先后与th细胞膜上的cd4分子结合而进入th细胞。在细胞内，病毒基因经逆转录而产生前病毒dna，后者一经整合到宿主细胞的dna，即可转录出完整的病毒颗粒，大量病毒颗粒在cd4＋细胞膜处通过出芽而释放，并导致该细胞的溶解和死亡。由于th细胞是调节整个免疫系统的枢纽细胞，th细胞的消减必然影响到il－2、γ－干扰素以及激活巨噬细胞、b细胞等有关的多种淋巴因子的分泌，将进一步影响th细胞及其他免疫活性细胞的功能，包括：①th细胞克隆增生和混合淋巴细胞反应降低，淋巴因子减少，对可溶性抗原的反应也减弱；②ts（tc）细胞克隆增生降低，特异性细胞毒反应减少；③nk细胞杀灭肿瘤细胞的功能降低；④b细胞在特异性抗原刺激下不产生正常的抗体反应，而原因不明的激活和分化引起高丙种球蛋白血症；⑤巨噬细胞对一般信号无反应，溶解肿瘤细胞、杀灭胞内寄生菌、真菌、原虫的功能减弱（图4－14）。近年来发现hiv尚可感染组织中的单核巨噬细胞。由于巨噬细胞表面亦有少量cd4分子存在，因此其感染方式可通过hiv的gp120与cd4分子结合；更主要是通过抗hiv的凋理，经巨噬细胞的fc受体吞噬hiv而使细胞受染。在巨噬细胞内复制的病毒，通常贮藏于胞浆内，不像th细胞那样在胞膜上大量出芽，因而巨噬细胞不会迅速死亡，反可作为“地下工厂”及运载工具将病毒运至其他部位。例如已经发现，在脑组织，以小胶质细胞内含的hiv最多，但可能来自巨噬细胞的运送。受hiv感染后的巨噬细胞，其递呈抗原及分泌单核因子等功能亦将受到抑制。